ABSTRACT

Gli autoanticorpi contro il recettore alfa dei folati (FRAA) in gravidanza possono compromettere il trasporto dei folati, aumentando il rischio di autismo (ASD). Questo studio pilota randomizzato ha confrontato l’efficacia dell’acido folinico rispetto all’acido folico in 29 madri FRAA-positive, valutando i bambini a 24-30 mesi. I risultati evidenziano che l’incidenza di ASD è stata significativamente più bassa nel gruppo trattato con acido folinico (10% vs 62,5%; p = 0,043), con punteggi cognitivi migliori (p = 0,004) e sintomi più lievi. Anche i disturbi dell’apprendimento sono risultati meno frequenti (10% vs 50%). Lo studio conclude che l’integrazione con acido folinico rappresenta una promettente strategia preventiva per ridurre il rischio di ASD e migliorare lo sviluppo neurologico nelle gravidanze immunologicamente a rischio, pur necessitando di conferme su scala più ampia.

ABSTRACT

La sindrome da microdelezione 8q21.11 è una rara malattia cromosomica caratterizzata da un fenotipo altamente variabile, che include disabilità intellettiva da lieve a moderata, dismorfismi facciali distintivi e anomalie congenite come difetti oculari, malformazioni cardiache e anomalie degli arti. La dimensione della delezione nella sindrome da microdelezione 8q21.11 varia da 0,12 a 13,15 Mb, con una piccola regione di sovrapposizione critica (SRO) di 539,77 Kb. Il gene ZFHX4 in questa regione è implicato in disturbi dello sviluppo neurologico e anomalie oculari. Altri geni, tra cui PEX2 e PMP2, contribuiscono alla complessa presentazione clinica influenzando le funzioni metaboliche e immunitarie. In questo articolo, presentiamo una diagnosi prenatale della sindrome da microdelezione 8q21.11 in un feto con aumento della translucenza nucale rilevato tramite ecografia. Questo caso sottolinea l’importanza dei test genomici ad alta risoluzione e della consulenza genetica nella gestione della sindrome da microdelezione 8q21.11, fornendo preziose informazioni sulla valutazione prenatale di questa rara condizione.

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Scopo: Indagare l’associazione tra l’aumento della translucenza nucale fetale (NT) e la positività agli autoanticorpi materni anti-recettore alfa del folato (FRAA), e valutare il rischio successivo di disturbo dello spettro autistico (ASD) non sindromico nella prole.

Metodi: Un totale di 3600 ecografie del primo trimestre sono state sottoposte a screening presso un centro di medicina fetale. Tra queste, 27 feti con translucenza nucale marcatamente aumentata (≥ 3,5 mm) sono stati sottoposti a diagnosi prenatale invasiva, inclusi cariotipo, array CGH e sequenziamento dell’intero esoma (WES) postnatale, quando i test standard erano negativi. Campioni di siero materno sono stati testati per FRAA utilizzando ELISA. Undici gravidanze con test genetici negativi sono state seguite longitudinalmente e gli esiti dello sviluppo neurologico nei bambini sono stati valutati fino a 36 mesi utilizzando i criteri ADOS-2 e DSM-5.

Risultati: Tra gli 11 feti con esiti genetici negativi, 4 madri sono risultate positive al FRAA. A tutti e quattro i figli FRAA-positivi è stata successivamente diagnosticata una sindrome dello spettro autistico (ASD), mentre solo uno dei sette figli FRAA-negativi ha ricevuto una diagnosi di ASD. I casi FRAA-positivi presentavano un marcato aumento della translucenza nucale (NT) (≥ 3,5 mm) ma nessuna variante genetica patogena, suggerendo un’eziologia immunomediata. I livelli di FRAA persistevano nel siero materno e neonatale, il che implica un’esposizione continua durante la gestazione.

Conclusione: La positività al FRAA nelle gravidanze con translucenza nucale marcatamente aumentata isolatamente può fungere da biomarcatore precoce di un aumentato rischio di ASD nella prole. Questi risultati supportano l’ipotesi di un meccanismo immunometabolico che contribuisce all’ASD e suggeriscono potenziali interventi preventivi come l’integrazione di acido folinico.

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La malformazione mani/piedi divisa (SHFM) è una rara malattia congenita spesso associata a duplicazioni genetiche che interrompono il normale sviluppo degli arti. Caso clinico: Presentiamo un nuovo caso di SHFM associato a una microduplicazione 10q24.32, identificata tramite diagnosi prenatale. Questa microduplicazione include geni essenziali per lo sviluppo degli arti, illustrando i complessi meccanismi genetici alla base di questa malformazione. Il feto presentava gravi malformazioni sia alle mani che ai piedi, in contrasto con il fenotipo lieve osservato nella madre, portatrice della stessa microduplicazione.

Conclusione: Questo caso migliora la nostra comprensione delle basi genetiche della SHFM e sottolinea il ruolo fondamentale dell’analisi genetica completa nella diagnosi prenatale.

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Questo rapporto presenta due casi di donne in gravidanza positive agli autoanticorpi anti-recettore alfa del folato (FRα) che hanno ricevuto un’integrazione di acido folinico. Entrambe avevano precedentemente partorito bambini con diagnosi di disturbo dello spettro autistico (ASD). Nelle gravidanze successive, l’acido folinico è stato somministrato prima del concepimento e in modo continuativo per tutta la gestazione. La prole risultante, monitorata fino a tre anni di età, ha mostrato un tipico sviluppo neurologico senza segni di ASD. Questi casi suggeriscono che l’integrazione di acido folinico durante la gravidanza può mitigare il rischio di ASD nei bambini nati da madri con autoanticorpi FRα.

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Le anomalie fetali, caratterizzate da anomalie strutturali o funzionali che si verificano durante la vita intrauterina, rappresentano una sfida medica significativa, con una prevalenza notevole che colpisce circa il 2-3% dei nati vivi e il 20% degli aborti spontanei. Questo studio mira a identificare la causa genetica delle anomalie ecografiche attraverso l’analisi del sequenziamento dell’esoma clinico (CES). L’attenzione si concentra sull’utilizzo dell’analisi CES in un contesto trio, che coinvolge i feti ed entrambi i genitori. Per raggiungere questo obiettivo, è stato condotto il sequenziamento dell’esoma clinico prenatale trio in 51 feti che presentavano anomalie ecografiche con risultati precedentemente negativi all’analisi del microarray cromosomico (CMA). Lo studio ha rivelato varianti patogene nel 24% dei casi analizzati (12 su 51). È importante notare che i risultati includono varianti de novo nel 50% dei casi e la trasmissione di varianti causali da genitori asintomatici nel 50% dei casi. Il sequenziamento clinico dell’esoma Trio si distingue come strumento cruciale per il progresso della diagnosi prenatale, superando l’efficacia del solo ricorso all’analisi dei microarray cromosomici. Ciò ne sottolinea il potenziale per diventare uno standard diagnostico di routine nell’assistenza prenatale, in particolare per i casi che comportano anomalie ecografiche.

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Le anomalie congenite colpiscono il 2-3% dei nati vivi. Sebbene il microarray (CMA) sia ancora il test di primo livello, il sequenziamento NGS con analisi trio (feto e genitori) è oggi il gold standard per identificare cause genetiche complesse, risolvendo circa il 37% dei casi con anomalie ecografiche.

In Italia, circa 10.000 bambini l’anno nascono con alterazioni genetiche. La ricerca dimostra che molte malformazioni un tempo ritenute ambientali hanno in realtà un’origine genetica, tanto che il 70% dei ricoveri pediatrici presenta oggi una componente ereditaria o mutazionale.

L’analisi dell’esoma su campioni prelevati tramite amniocentesi o villocentesi — procedure oggi considerate a bassissimo rischio — permette interventi di medicina di precisione. Le sfide principali restano i tempi di risposta rapidi richiesti in gravidanza e l’interpretazione dei dati clinici parziali. È tuttavia essenziale informare correttamente i genitori per garantire loro la piena autonomia decisionale.

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La sindrome da delezione 4q è una rara condizione genetica ben nota causata dalla delezione parziale, terminale o interstiziale del braccio lungo (q) del cromosoma 4. Il fenotipo di questa sindrome mostra un ampio spettro di manifestazioni cliniche a causa della grande variabilità nelle dimensioni e nella localizzazione della delezione. In letteratura, vengono descritte le delezioni per lo più terminali del cromosoma 4q e i relativi fenotipi, mentre le delezioni interstiziali del braccio lungo del cromosoma 4 sono raramente citate. In questo articolo, riportiamo il caso di un feto di sesso femminile che non presentava alcuna ecografia anomala ma presentava aberrazioni cromosomiche multiple. L’ibridazione genomica comparativa (aCGH) ha rivelato una delezione interstiziale di 10,09 Mb nel cromosoma nella regione 4q28, arr[hg19] 4q28.1q28.3 (124068262_134158728)x1 combinata con una microduplicazione di 386,81 Kb nel cromosoma 15q11.1, arr[hg19] 15.11 (20249932_20636742)x3. Alla nascita, e dopo 11 mesi, il bambino è stato confermato sano e normale. L’identificazione di questo caso consente una comprensione più approfondita della sindrome 4q e fornisce una spiegazione per l’ampio spettro genetico/fenotipico di questa patologia. Questo rapporto può costituire un riferimento per la diagnosi prenatale e la consulenza genetica nei pazienti che presentano anomalie citogenetiche simili e sottolinea l’importanza di segnalare varianti cromosomiche insolite a fini diagnostici genetici.

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Durante la gravidanza, una percentuale del DNA libero circolante nel sangue materno è rappresentato dal DNA fetale libero circolante (cffDNA), che costituisce una fonte accessibile per lo screening genetico prenatale non invasivo. La coesistenza del DNA materno, frazione dominante del DNA acellulare, insieme alla componente cffDNA e alla scarsità del cffDNA stesso, rendono impossibile l’applicazione dei metodi tradizionali della genetica e della biologia molecolare.

I metodi di sequenziamento di nuova generazione sono ampiamente utilizzati per studiare le aneuploidie fetali. Tuttavia, nelle malattie monogeniche, ci sono stati relativamente pochi studi che hanno analizzato singole mutazioni. Vi presentiamo un metodo per l’analisi di un gruppo esteso di varianti geniche associate a malattie autosomiche recessive e dominanti utilizzando il Next Generation Sequencing (NGS).

Il test proposto permette un’analisi completa dei disturbi genetici comuni e delle varianti associate ai patogeni per uso diagnostico. L’analisi del cffDNA per i disturbi di un singolo gene può sostituire i metodi di diagnosi prenatale invasivi, associati al rischio di aborto spontaneo e stress psicologico per i pazienti. Il test proposto valuta il rischio riproduttivo sia per i disordini genetici familiari che per le occorrenze de novo della malattia. Viene discussa anche l’applicazione di questo metodo ad un caso di beta-talassemia.

ABSTRACT

Il test prenatale non invasivo (NIPT) che utilizza DNA fetale libero è stato ampiamente accettato negli ultimi anni per rilevare le più comuni aneuploidie dei cromosomi fetali, come le trisomie 13, 18 e 21, e le aneuploidie dei cromosomi sessuali.

In questo studio, sono state valutate le prestazioni cliniche pratiche del nostro test del DNA fetale per l’analisi di tutte le aberrazioni cromosomiche tra 7113 gravidanze in Italia. Il test ha dimostrato il 100% di sensibilità e il 99.9% di specificità per le trisomie 13, 18 e 21.

ABSTRACT

In questo studio, le prestazioni cliniche del nostro test del DNA fetale sono state studiate analizzando le aberrazioni dell’aneuploidia dei cromosomi sessuali tra 9985 gravidanze. Lo studio è un’analisi retrospettiva dei dati NIPT raccolti dalla piattaforma di Next Generation Sequencing (NGS) Ion S5 all’interno dell’Altamedica Medical Center di Roma.

I risultati dello studio sottolineano il potenziale della NIPT nello screening delle aneuploidie dei cromosomi sessuali.