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FetalDNA Cariotipo Plus

FetalDNA Cariotipo plus rappresenta il più elevato test non invasivo di DNA fetale libero circolante (NIPT) oggi disponibile, ad eccezione del FetalDNA Total Screen. 

Aggiunge, a tutti le indagini presenti su FetalDNA base FetalDNA cariotipo anche lo screening di un gran numero di alterazioni cromosomiche determinate da riarrangiamenti strutturali (che vengono definite microduplicazioni / microdelezioni) ad una risoluzione di circa 10 Mb (per risoluzioni inferiori non si ottiene diagnosi sul sangue materno si deve ricorrere solo alla diagnosi prenatale invasiva, Amnio o Villocentesi, eseguendo uno studio specifico con microarrays).

In sintesi si vanno ad analizzare:

1) Le più frequenti anomalie cromosomiche

Il Fetal DNA Cariotipo plus, esegue lo screening sulle aneuploidie cromosomiche fetali correlate agli autosomi 21, 18,13 ed ai cromosomi sessuali X,Y determinando, anche il sesso fetale che, su richiesta, può essere taciuto.
Come specificato per il test FetalDNA Cariotipo, questo è uno screening che indaga non solo sulle aneuploidie cromosomiche fetali correlate agli autosomi 21, 18,13 ed ai cromosomi sessuali X,Y ma si spinge ad esaminare anche tutti gli altri cromosomi come avviene nello studio del classico Cariotipo Fetale. Ovviamente determina anche il sesso fetale che, su richiesta, può essere taciuto.

Ogni individuo presenta 2 copie di ciascun cromosoma e con il termine aneuploidie si intendono anomalie numeriche dei cromosomi. Con il termine TRISOMIA si intende che, per quel determinato cromosoma, si osservano 3 copie, anziché 2, di quel cromosoma. Con il termine MONOSOMIA si intende che, per quel determinato cromosoma, si osserva 1 copia, anziché 2, di quel cromosoma. Le aneuploidie studiate dal FetalDNA sono le più importanti, e comuni, che possono interessare il feto.
TRISOMIA DEL CROMOSOMA 21, è l’aneuploidia più comune e si riferisce alla presenza di una copia in più del cromosoma 21. Questa sindrome è conosciuta come sindrome di Down e rappresenta, con una incidenza di circa 1/650 nati, la forma più comune di ritardo mentale;
TRISOMIA DEL CROMOSOMA 18, è la seconda aneuploidia più comune e si riferisce alla presenza di una copia in più del cromosoma 18. Questa sindrome è conosciuta come sindrome di Edwards ed è associata ad un elevato rischio di abortività. La sua incidenza si stima sia presente in circa 1/5000 nati.
TRISOMIA DEL CROMOSOMA 13, è causata da una copia in più del cromosoma 13 ed è nota anche come sindrome di Patau. E’ associata ad una elevata abortività; i neonati presentano
diverse condizioni patologiche che sono spesso causa di decessi durante l’infanzia. Si stima abbia una incidenza di circa 1/16000nati.
ANEUPLOIDIE DEI CROMOSOMI SESSUALI, sono anomalie che interessano i cromosomi sessuali XY e che possono causare nei neonati affetti difficoltà di linguaggio, motori e/o di
apprendimento. La più comune di questa classe di aneuploidie è la SINDROME DI TURNER o MONOSOMIA LEGATA AL CROMOSOMA X che colpisce le donne in cui è presente una sola copia del cromosoma X ed ha una incidenza di circa 1/2700 nati. Altre aneuplodie riscontrabili con il FetalDNA sono la Trisomia del cromosoma X(XXX), la Sindrome Klinefelter e la Sindrome di Jacobs.

2) Grazie alla particolare elaborata valutazione bioinformatica si spinge ad esplorare TUTTE LE ALTRE ANEUPLOIDIE DI TUTTI GLI ALTRI CROMOSOMI, ispezionandone anche la struttura interna con definizione nell’ordine delle megabasi.

FetalDNA Cariotipo Plus riesce inoltre ad ampliare l’indagine sulle patologie con uno screening che consente di ottenere informazioni sulla presenza nel feto delle più importanti sindromi da microdelezione. Il termine microdelezione/microduplicazioni si riferisce ad anomalie caratterizzate dall’assenza di un tratto cromosomico di piccole dimensioni con conseguente perdita di informazione genica (microdelezioni) o dall’aggiunta di materiale genomico sovrannumerario (microduplicazioni). Entrambe le condizioni causano patologie con quadri clinici e fenotipici complessi e variabili dipendenti dal cromosoma coinvolto, dalla regione cromosomica interessata e dalle dimensioni della microdelezione stessa.

3) Un gran numero di sindromi da microdelezione

Di seguito vengono elencate le principali sindromi da microdelezione indagate dal FetalDNA Cariotipo Plus:

Sindrome di DiGeorge (delezione 22q11.2) è dovuta alla perdita (delezione) di una porzione del cromosoma 22. I bambini colpiti da sindrome di DiGeorge possono mostrare sviluppo incompleto del timo e delle ghiandole paratiroidi, cardiopatie congenite e anomalie del viso. Ha una incidenza di circa 1/3500 nati vivi.
Sindrome Cri-du-chat (delezione 5p) è dovuta dalla delezione di una regione più o meno estesa del braccio corto del cromosoma 5. E’ caratterizzata da ritardo psicomotorio, microcefalia, anomalie del volto e dall’emissione di un pianto molto tipico (simile al miagolio di un gatto) durante la prima infanzia. Si stima abbia una incidenza che varia da circa 1/15000 a 1/50000 nati vivi.
Sindrome di Prader-Willi (15q11-q13) è una patologia molto eterogenea determinata da delezioni sul cromosoma 15. E’ caratterizzata da anomalie ipotalamico-pituitarie associate a grave ipotonia nel periodo neonatale e nei primi due anni di vita disturbi comportamentali associati a problemi psichiatrici gravi e ritardo nello sviluppo psicomotorio. Ha una incidenza di circa 1/25.000 nati vivi.
Sindrome di Wolf-Hirschhorn, è dovuta a una delezione del braccio corto del cromosoma 4 (regione 4p16.3). La prevalenza è di 1:50.000 nati e interessa più spesso le femmine rispetti ai maschi (2:1) Si osservano marcato ritardo della crescita prenatale, lentezza costante nel guadagno del peso postnatale, una facies tipica ad “elmo da guerriero greco” (radice del naso larga che continua sulla fronte) molto più evidente prima della pubertà, microcefaliaed altre
anomalie facciali. Sono presenti anomalie scheletriche, come la cifosi o scoliosi con malformazione dei corpi vertebrali, costole fuse o accessorie, piedi torti e schisi delle mani.
È presente ipotonia con ipoplasia delle masse muscolari, che può associarsi a difficoltà alimentari e contribuire al ritardo della crescita. Il ritardo dello sviluppo è grave.
Sindrome di Jacobsen, che determinan anomalie congenite multiple/ritardo mentale, ed è causata dalla delezione parziale del braccio lungo del cromosoma 11. La prevalenza è stimata in circa 1/100.000 nati, con un rapporto femmine/maschi di 2:1. I segni clinici più comuni sono il ritardo di crescita pre e post-natale, il ritardo psicomotorio e caratteristici dismorfismi facciali.
Sindrome da delezione 1p36, causata da una delezione della parte distale del braccio corto del cromosoma 1. Presenta dismorfismi facciali caratteristici, ipotonia, ritardo dello sviluppo, deficit cognitivo, convulsioni, cardiopatie, sordità e ritardo della crescita a esordio prenatale È considerata una delle più comuni sindromi da delezione cromosomica, con un’incidenza di 1/5.000-10.000 nati vivi.
Sindrome di Angelman, è una malattia neurologica, di origine genetica, caratterizzata da grave ritardo mentale e dismorfismi facciali caratteristici. La sua prevalenza è stimata tra 1/10.000 e 1/20.000. I pazienti appaiono normali alla nascita. Nei primi 6 mesi di vita possono manifestarsi disturbi dell’alimentazione e ipotonia, seguiti da ritardo dello sviluppo tra i 6 mesi e i 2 anni. In genere i sintomi caratteristici della AS si manifestano a partire dal primo anno di vita, con grave ritardo mentale, assenza del linguaggio, crisi di riso associate a movimenti stereotipati delle mani, microcefalia, macrostomia, ipoplasia mascellare, prognatismo e disturbi neurologici con andatura da ‘burattino’.
Sindrome di Langer-Giedion, E’ causata dalla microdelezione del cromosoma 8q23.3-q24.13, che porta alla perdita di almeno due geni: TRPS1 e EXT1. Questa sindrome è caratterizzata da deficit cognitivo, associato a varie anomalie, compresa la cute ridondante, le esostosi cartilaginee multiple, la facies caratteristica e le epifisi falangeali ‘a cono”. La gravità e il numero di queste anomalie variano nei diversi pazienti
Sindrome di Koolen-de Vries La monosomia 17q21.31 (sindrome da microdelezione 17q21.31) è un’anomalia cromosomica caratterizzata da ritardo dello sviluppo, ipotonia nell’infanzia, dismorfismi facciali e comportamento amichevole/amabile. La prevalenza della sindrome è stimata in circa 1/16.000. I dismorfismi facciali sono caratterizzati da fronte alta e ampia, facies allungata, rime palpebrali rivolte verso l’alto, epicanto, forma anomala del naso (tubulare o a forma di pera), punta del naso globosa, orecchie grandi e prominenti e labbro inferiore anteverso. Sono frequenti le anomalie della pigmentazione e della consistenza dei capelli.
La neuropatia ereditaria con suscettibilità alle paralisi da pressione (HNPP) è una malattia ereditaria dei nervi periferici con mononeuropatia ricorrente, di solito scatenata da blande attività fisiche. In rari casi, la HNPP può esordire con una plessopatia brachiale con paralisi e perdita sensoriale dolorosa monolaterale del braccio. Di rado si osservano lievi anomalie della funzione dei nervi cranici. In alcuni casi, mancano i riflessi tendinei profondi e sono presenti piedi cavi. Il fenotipo della HNPP spesso evolve in una polineuropatia motoria sensitiva simmetrica nei pazienti anziani.
Sindrome da delezione 18q Le persone con la delezione prossimale del braccio lungo del cromosoma 18, hanno un cromosoma 18 intatto, ma l’altro è mancante di una parte di dimensioni variabili che può influenzare il loro apprendimento e sviluppo fisico. La maggior parte delle difficoltà cliniche sono probabilmente causate dalla presenza di una sola copia ( anziché due) di un certo numero di geni. Comunque, gli altri geni del bambino e la sua personalità lo aiutano a determinare il suo futuro sviluppo, i bisogni e le capacità.
Sindrome di Alagille (AGS) è caratterizzata da colestasi cronica con scarsi dotti biliari interlobulari, stenosi periferica dei rami dell’arteria polmonare, anomalie dei segmenti vertebrali, facies caratteristica, embriotoxon posteriore/anomalie del segmento anteriore, retinite pigmentosa e displasia renale. La prevalenza stimata è di circa 1/70.000. Nei neonati la malattia può manifestarsi associata a ittero prolungato con iperbilirubinemia e/o segni e sintomi cardiaci. Le anomalie cardiache includono atresia o stenosi polmonare, difetti del setto atriale e/o ventricolare, tetralogia di Fallot, dotto arterioso pervio. Le anomalie oftalmiche includono embriotoxon posteriore (75% dei casi), retinite pigmentosa, anomalie pupillari e del disco ottico. In alcuni casi si osservano ritardo della crescita e dello sviluppo e malassorbimento dei grassi (può verificarsi rachitismo). È possibile riscontrare displasia renale
Sindrome di Rubinstein-Taybi è una sindrome malformativa rara ma molto severa, caratterizzata da anomalie congenite (microcefalia, facies caratteristica, pollici e alluci larghi e ritardo della crescita postnatale), bassa statura, disabilità cognitiva e disturbi comportamentali.
Sindrome di WAGR. WAGR è l’acronimo per la sindrome tumore di Wilms – aniridia – anomalie genitourinarie – ritardo mentale. Il tumore di Wilms o nefroblastoma è il tumore renale più frequente nei bambini, responsabile del 6-8% dei cancri pediatrici. Circa l’1% di questi tumori si associa a aniridia. La prevalenza della sindrome WAGR è inferiore a 1 su 100.000 nati. La sindrome è associata a un rischio aumentato di tumore di Wilms, che si può evidenziare a qualsiasi età, e a aniridia totale o parziale, con possibile glaucoma o cataratta, disturbi genitourinari, che variano da ambiguità sessuale a ectopia dei testicoli e ritardo mentale variabile. In un bambino sono stati riportati segni oculari atipici quali microftalmia bilaterale, anomalie corneali e agenesia della camera anteriore sinistra con disfunzione retinica.
Sindrome di Potocki-Shaffer è caratterizzata da esostosi multiple, forami parietali, fontanella anteriore ampia e, occasionalmente, deficit cognitivo e lievi dismorfismi cranio-facciali. La sindrome è causata da una delezione di geni contigui sul braccio corto del cromosoma 11p11.2.
Sindrome di Miller-Dieker o lissencefalia tipo 1 da anomalie di LIS 1 o sindrome di Miller-Dieker (MDS) è una sindrome da delezione di geni contigui sul cromosoma 17p13.3, caratterizzata da lissencefalia classica (cervello liscio, con scarse cinconvoluzioni cerebrali) e segni facciali caratteristici. Possono fare parte di questa condizione altre malformazioni congenite. I bambini con MDS presentano un grave ritardo di crescita, di solito associato a epilessia e disturbi dell’alimentazione. In quasi il 100% dei pazienti sono presenti delezioni visibili o submicroscopiche della regione 17p13.3, che coinvolgono il gene LIS1.
Sindrome da delezione 1q21.1 è una malattia da delezione ricorrente, descritta di recente, caratterizzata da un quadro clinico variabile, diverso da quello osservato nella sindrome trombocitopenia-aplasia del radio (TAR). Il fenotipo clinico è estremamente variabile; i segni più comuni, ma incostanti, sono la microcefalia, il ritardo dello sviluppo o il lieve deficit cognitivo, i dismorfismi facciali, peraltro poco marcati, e le anomalie oculari. Non sono comuni le malformazioni congenite. Di rado sono stati descritti i disturbi dello spettro autistico, la schizofrenia o il deficit dell’attenzione con iperattività.
Sindrome di Kleefstra (KS) è una malattia genetica caratterizzata da deficit cognitivo, ipotonia infantile, grave ritardo del linguaggio espressivo e facies caratteristica, associati a una serie di segni clinici aggiuntivi.
Sindrome di Phelan-Mcdermid La sindrome da monosomia 22q13 (sindrome da delezione 22q13.3 o sindrome di Phelan-McDermid) è una sindrome da microdelezione cromosomica, caratterizzata da ipotonia neonatale, ritardo globale dello sviluppo, crescita accelerata o normale, linguaggio assente o gravemente ritardato e dismorfismi. La sindrome è sotto diagnosticata e la sua reale incidenza non è ancora nota. Le caratteristiche cliniche comuni comprendono le ciglia lunghe, le orecchie grandi o dismorfiche, le mani relativamente grandi, le unghie dei piedi displasiche, le sopracciglia folte, la dolicocefalia, le guance piene, il naso globoso e il mento appuntito. Il comportamento è simil-autistico con diminuzione della percezione del dolore e frequente masticazione e movimenti della bocca.
Sindrome di Smith-Magenis La SMS è una malattia sporadica da delezione 17p11.2 del gene RAI1 (retinoic acid-induced 1; 90%) o da mutazione del gene stesso (10%). Il quadro clinico
riconoscibile comprende segni craniofacciali (brachicefalia, fronte bombata, ipertelorismo, sinofria, rime palpebrali oblique verso l’alto, ipoplasia mediofacciale, faccia quadrata larga con sella nasale depressa, labbro superiore rovesciato a “tenda”, micrognatia neonatale), altre anomalie scheletriche. La prevalenza mondiale è di 1/15.000-25.000 in tutti i gruppi etnici, ma è probabile che sia sottodiagnosticata.

NB: Si ribadisce che le microdelezioni sopra riportate verranno solo screenate senza che vi sia alcuna alcuna certezza diagnostica. Tali diagnosi, infatti, NON SONO OGGETTIVAMENTE POSSIBILI CON NESSUNA NIPT ESISTENTE. La loro esecuzione non essendo ancora approvata e riconosciuta dalle società scientifiche e dalle Linee Guida nazionali ed internazionali, deve essere considerata a solo titolo di ricerca scientifica e NON presenta valore clinico. Tuttavia, nei nostri test, tale ricerca, è risultata scientificamente affidabile. Si ribadisce ancora una volta che, per conferma o esclusione, si deve far riferimento solo ai test invasivime diante tecnica Microarrays su materiale fetale prelevato attraverso Amnio o Villocentesi.

4) Il FetalDNA Cariotipo Plus include, gratuitamente, anche la ricerca delle più frequenti mutazioni della FIBROSI CISTICA materna. In tal modo, se fosse presente una di queste mutazioni nella madre, si dovrà indagare se il feto sia anch’egli un semplice portatore o, qualora fosse portatore anche il padre, corresse il rischio di essere affetto dalla Fibrosi Cistica. Ciò avviene nel 25% dei casi se tutti e due i genitori fossero portatori sani.
La Fibrosi Cistica (FC) è una malattia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva, cioè si eredita da entrambi i genitori portatori di un gene alterato. Per tale errore genetico si determina una alterazione delle mucosità dei vari organi. Gli organi frequentemente interessati sono il fegato, l’intestino, l’apparato riproduttivo e i polmoni dove il muco particolarmente denso porta a gravi problemi respiratori e a conseguenti infezioni.

Con il FetalDNA Cariotipo Plus viene effettuata l’analisi del gene materno attraverso uno screening chiamato di 1° livello che permette di analizzare le mutazioni più comuni e frequenti riuscendo ad identificare circa l’83% dei portatori. La frequenza stimata, nella popolazione italiana, dei portatori sani (spesso inconsapevoli di esserlo) è di 1 su 25 –30,quella dei nati affetti è di 1 su 2500 – 3000.
NB: Le mutazioni analizzate nel Cariotipo Plus sono esclusivamente le seguenti: F508del, G542X, G551D, N1303K, R117H, W1282X, 621+1G>T, R553X, 1717-1G>A, 3849+10kbC>T, 2789+5G>A, I507del, R1162X, G85E, D1152H, 2183AA>G, 3659delC, R347P, 3120+1G>A, 3272-26A>G, R334W, 1898+1G>A, R560T, 711+1G>T, Y1092X, R1066C, R347H, 1078delT, R1158X, R117C, 1677delTA, E585X, G1244E, R352Q, 4016insT, R1066H, 2143delT, L1077P, S549R, G178R, 4382delA, 711+5G>A, D579G, Q552X, 852del22, CFTRdel22-23, CFTRdel22-24, IVS8.

Nel caso in cui la madre abbia il fattore Rh negativo (documentabile e visibile al momento della richiesta del FetalDNA) è possibile richiedere gratuitamente l’analisi dell’RH fetale.

Allorché non si desiderasse conoscere il sesso del feto è possibile operare tale scelta.

N.B. Benché i test FetalDNA forniscano il massimo dell’accuratezza diagnostica oggi ottenibile con le metodologie di screening sul sangue materno, come viene ben chiarito nei consensi informati, nessun test prenatale non invasivo (NIPT), indipendentemente dalla metodica e dall’azienda che lo produca e commercializzi, prevede, secondo le attuali linee guida, gli approfondimenti relativi allo screening dei cromosomi sessuali, di tutti gli altri cromosomi, e delle microdelezioni/microduplicazioni, malattie monogeniche fetali.

E’ corretto pertanto informare che nessun test NIPT diffuso e commercializzato è in grado di garantire un sufficiente grado di accuratezza relativamente alle problematiche genetiche suddette. A tal fine si ribadisce ancora una volta l’esistenza di sufficienti garanzie scientifiche che possano validare l’utilizzazione clinica delle informazioni relative alla ricerca di patologie dei cromosomi sessuali, degli altri 22 autosomi, delle microdelezioni/microduplicazioni e delle malattie monogeniche fetali.

Sottoponendosi pertanto a tali ricerche, la gestante deve essere consapevole che tutta la letteratura scientifica e le Linee Guida nazionali e internazionali stabiliscono che solo la diagnosi prenatale invasiva (Amniocentesi/Villocentesi) rappresenta il test diagnostico finalizzato a tali indagini.

Per raffrontare i vari test NIPT disponibili vai alla pagina: https://www.fetaldna.it/test-dna-fetale-fetaldna/

O esplora la tabella qui di seguito riportata: